2026年3月4日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士和施国明教授团队在医学顶刊《NEJM》（医学一区Top，IF=78.5）发表最新临床试验研究成果。
研究评估了新辅助GOLP方案（吉西他滨-奥沙利铂、仑伐替尼和抗程序性死亡受体1抗体）续贯手术及卡培他滨辅助治疗（新辅助治疗组）对比手术续贯卡培他滨辅助治疗（对照组）的疗效和安全性。
研究首次证明肝内胆管癌新辅助治疗有效，具有里程碑意义！
共同通讯作者：复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、施国明教授；并列第一作者：包括复旦大学附属中山医院施国明、黄晓勇、梁斐、叶青海、高强、纪元；浙江大学医学院附属邵逸夫医院梁霄；空军军医大学唐都医院董瑞；温州医科大学附属第一医院余正平；郑州大学附属第一医院翟文龙。
肝内胆管细胞癌是第二常见的原发性肝癌，预后极差。超过 50% 的肝内胆管癌患者在术后会出现复发，而经过根治性切除手术后的 5 年总体生存率仅为 30%。
对于有复发高危因素的可切除肝内胆管癌患者，目前尚无被视为标准治疗的新辅助治疗方案。
GOLP方案作为晚期肝内胆管癌的一线治疗显示出有前景的疗效，安全性可控。
复旦团队这项研究首次以随机对照研究的形式，为高危可切除肝内胆管癌（ICC）的新辅助治疗提供了关键循证证据，具有里程碑意义。
精准锁定“高危可切除人群”, 无缝2~3期设计
这项研究者发起的、开放标签、多中心、随机对照2-3期试验在中国11家医院进行。试验分为两个无缝衔接的阶段。
研究共纳入178例，年龄在18至70岁之间，患有可切除的、具有高风险复发因素的肝内胆管癌，且至少满足以下条件之一：肿瘤直径 >5 cm、血管侵犯、多发病灶、肝门区淋巴结转移及CA19-9升高的患者。
符合条件的患者按1:1比例随机分配：
新辅助治疗组（GOLP方案）：静脉注射吉西他滨-奥沙利铂联合特瑞普利单抗[每3周一次，用药3个周期]，并且口服仑伐替尼[每日一次，用药9周]，随后行根治性切除术。对照组：根治性切除术，不接受新辅助治疗。所有患者术后均接受卡培他滨辅助治疗8个周期。
研究的主要终点为无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期和安全性。
无事件生存期EFS显著延长
1.新辅助治疗组显著延长无事件生存期
期中分析时，中位随访16.9个月，新辅助治疗组显示出显著疗效优势。
新辅助治疗组（18.0个月；95%CI，13.8~27.6）的中位无事件生存期显著超过对照组（8.7个月；95% CI，7.2~12.4）（P<0.001）。
24个月时，新辅助治疗显著改善了无事件生存期，2年EFS率分别为37%和25%，P<0.001，超过了预设的疗效边界（双侧α值0.0429）。
由于EFS结果违反比例风险假设，研究采用限制性平均生存时间（RMST）分析。
在46.2个月时，新辅助治疗组的限制平均生存时间为23.1个月，对照组为16.6个月，其结果显示EFS延长6.6个月（95% CI，0.5~12.6），这一统计处理稳健可靠。
2.总体生存获益趋势明确
新辅助治疗组的24个月总生存率为79%（95% CI，70~90），对照组为61%（95% CI，50~75）。
尽管总体生存率新辅助治疗组优于对照组，但死亡风险比为 0.43（95% CI，0.23~0.79），P=0.005，未达到显著性标准（双侧α，0.0019），但总体生存获益趋势明确。
3.安全性结局分析
在所有治疗阶段，新辅助治疗组的不良事件发生率为97%，对照组为70%。
新辅助治疗阶段，3级或更高级别不良事件发生率为28%，3级或更高级别治疗相关不良事件发生率为26%。
本试验未发生导致死亡的治疗相关不良事件。
总结
麻省总医院—布莱根医疗体系冠名讲席副教授王济平和中山大学中山医学院院长、教授匡铭对这项研究做了很高的评价：
复旦大学团队这些研究首次采用随机对照试验证明，新辅助三联四药GOLP方案可显著延长EFS，具有重要的临床实践意义。尽管OS仍需随访验证，但其里程碑意义已然明确。
总的来说，对于可切除高危肝内胆管癌患者，GOLP方案新辅助治疗相较对照组可显著延长无事件生存期，且不良事件多为低级别。且新辅助治疗组总生存期延长趋势积极，虽未达到统计学显著性标准，但期中证据尚不足以“盖棺定论”。
另外，从临床试验设计和统计学方面来看，这项临床试验研究设计十分严谨，统计分析也很严格。
研究预先设定了两次中期分析。第一次为无效性分析。第二次为本文报告的疗效中期分析，其触发条件是观察到70起事件或死亡，或者新辅助治疗组最后入组的患者完成手术，以较晚发生者为准。
本次疗效中期分析是在新辅助治疗组最后一名患者完成手术时进行的，此时已观察到95起事件或死亡。
另外，研究者采用Lan-DeMets O‘Brien-Fleming消耗函数（是一种在成组序贯设计中常用的α消耗策略，用于在多次期中分析中灵活控制Ⅰ类错误率）控制I类错误，统计学设计严谨。
在本次中期分析中，为无事件生存期的检验分配了0.0429的双侧α值。总生存期采用分层检验，并使用相同的方法确定调整后的显著性边界（双侧α值为0.0019）。总生存期的最终分析计划在数据成熟度达到60%时进行。
统计分析处理也很规范。采用Kaplan-Meier方法分析无事件生存期，并通过分层对数秩检验进行比较。使用分层Cox比例风险模型估计风险比。若违反等比例风险假设，则不报告风险比以避免潜在误解；作为替代，将采用受限平均生存时间法进行敏感性分析。
现在很多审稿人会要求补充是否违反等比例风险假设的检验，本研究在设计统计方案时就已经考虑到了，并且提供了替代方法。
研究设计严谨，严格执行方案，怎会差？诸位可以找原文和设计方案学习一下。
参考文献：Shi GM, Huang XY, Liang F, Liang X, Dong R, Ye QH, Gao Q, Ji Y, Yu ZP, Zhai WL, Lu JC, Li XW, Liu FB, Wang K, Yang W, Zhang JL, Hu ZQ, Qiu SJ, Wang XY, Yang XR, Sun HC, Shi YH, Ding ZB, Liu WR, Huang XW, Huang C, Shen YH, Sun J, He YF, Peng YF, Xu Y, Zou JJ, Zhou J, Fan J; ZSAB Study Group. Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):983-995. doi: 10.1056/NEJMoa2513918.
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